Russell Marker, el barbasco mexicano y la pildora

La industria farmacéutica mexicana del siglo XX tiene un punto de origen identificable: enero de 1944, en una pensión de Veracruz, donde Russell Earl Marker —un químico estadounidense dimitido de su universidad y bajo de fondos— mostró a un par de empresarios europeos refugiados de guerra unos frascos de cristales blancos. Eran progesterona pura, sintetizada por él a partir de una raíz silvestre que la gente local llamaba cabeza de negro, un tipo de Dioscorea. Hasta entonces la progesterona había sido un compuesto de laboratorio, prácticamente inaccesible, vendida por los pocos productores que la fabricaban a precios que rondaban los varios cientos de dólares por gramo. Marker había producido más de cuatro libras —dos kilos— en un sótano alquilado en la Ciudad de México. La industria de los esteroides, y con ella la anticoncepción oral, las pomadas con cortisona y buena parte de la medicina endocrina, empieza ahí.

Marker antes de México

Russell Marker (1902–1995) es uno de los personajes más extraños de la química del XX. Estudió química en la Universidad de Maryland sin terminar el doctorado: se fue del programa cuando le exigieron tomar cursos que consideraba irrelevantes. Trabajó en la Ethyl Corporation, donde participó en el desarrollo del octanaje de los combustibles —la idea operativa que estableció el número octano viene en parte de él—. Después pasó al Rockefeller Institute, donde aprendió química de esteroides bajo la dirección de Oliver Kamm, y luego a Pennsylvania State College, donde durante los años treinta produjo una serie larga de trabajos sobre sapogeninas vegetales y su relación química con los esteroides animales.

Marker era un químico de banco extraordinario: rápido, intuitivo, productivo. Era también un colaborador difícil. Discutía con todo el mundo, no aceptaba supervisión, no toleraba la burocracia académica. En 1942, después de demostrar que la diosgenina —una sapogenina abundante en plantas del género Dioscorea— podía convertirse en progesterona en cinco pasos limpios, intentó convencer a las grandes farmacéuticas estadounidenses de financiar una operación industrial en México, donde las Dioscoreas crecen silvestres. Parke-Davis, su patrocinador entonces, declinó. Marker dimitió y se fue a México por su cuenta.

La degradación de Marker

El trabajo químico que hace posible todo lo demás es lo que Marker llamó la «degradación de la cadena lateral»¹. La diosgenina tiene veintisiete carbonos, organizados en un esqueleto esteroidal con una cadena lateral compleja —una cadena espiroketal— en el carbono 17. La progesterona tiene veintiún carbonos, con una cadena lateral mucho más simple. Pasar de una a otra requiere, esencialmente, romper la cadena espiroketal y conservar el resto.

La secuencia de Marker es: tratamiento de la diosgenina con anhídrido acético a alta temperatura, que abre el espiroketal y da un pseudo-sapogenín; oxidación con CrO₃ para introducir un carbonilo; degradación térmica que elimina la cadena lateral residual; hidrólisis para regenerar el alcohol; y pasos de oxidación y de equilibrio que convierten finalmente el producto en progesterona. Cinco pasos, rendimientos razonables, materia prima abundante.

La elegancia química está en la primera oxidación de tipo Oppenauer y en la apertura del espiroketal: con un solo paso se desmonta la complejidad de la sapogenina sin tocar el esqueleto. La degradación es, en palabras de los químicos posteriores, «brutalmente simple».

El barbasco

La materia prima ideal para la degradación es una Dioscorea con alta concentración de diosgenina. Marker estudió varias especies en los años treinta. La que más le interesó fue una mexicana —Dioscorea mexicana, conocida en el campo como cabeza de negro o barbasco— que crecía silvestre en las selvas del sur de Veracruz, Oaxaca y Chiapas. La concentración de diosgenina en la raíz seca era del orden del 5 %, suficientemente alto para que la extracción fuera económica.

Marker viajó a México en 1942, contrató campesinos locales para que excavaran las raíces, las secaran al sol, y las molieran. Volvió a Pennsylvania con una tonelada de raíz seca. La extracción con etanol caliente y la cristalización dieron varias decenas de kilogramos de diosgenina pura. Aplicó la degradación en su laboratorio improvisado en la Ciudad de México durante 1943: las cuatro libras de progesterona del enero de 1944.

Syntex

Marker, sin medios para fundar su propia empresa, contactó con dos refugiados europeos en México: Emerich Somlo, un farmacéutico húngaro, y Federico Lehmann, un químico alemán. Los tres fundaron, en marzo de 1944, Laboratorios Syntex S.A., en la Ciudad de México. Marker contribuyó con la tecnología; Somlo y Lehmann, con el capital y la organización empresarial. La idea era producir y vender progesterona y otras hormonas esteroideas a precios fracción de los del mercado mundial.

La sociedad duró poco. Marker se peleó con Somlo y Lehmann en menos de dos años, cogió sus libretas de laboratorio y se marchó. Syntex, sin Marker, contrató a un químico húngaro joven, George Rosenkranz, que había aprendido la degradación en publicaciones públicas y la repitió. Marker fundó después dos empresas más, Botanica-Mex y Hormonosynth, en Texcoco, pero ninguna prosperó. Murió en 1995, prácticamente olvidado por la industria que había creado.

Syntex, en cambio, prosperó. Bajo Rosenkranz —y poco después también bajo Carl Djerassi y Luis Miramontes—, durante los años cincuenta sintetizó la noretisterona en 1951, primer progestágeno oralmente activo, base de la primera píldora anticonceptiva.

La economía del barbasco

Durante los años cincuenta y sesenta, México fue el productor mundial de hormonas esteroideas. La industria empleaba miles de personas, la mayoría campesinos en el sur del país que recolectaban barbasco para venderlo a las plantas extractoras. La cadena de valor era larga: campesino, intermediario, planta extractora, planta de degradación, formulación final. Buena parte del valor añadido se quedaba fuera del país, pero la fase de extracción y la primera transformación química —que era la mitad de la cadena, técnicamente— se hacía en México.

Hacia mediados de los años setenta, Syntex se trasladó parcialmente a California y la industria mexicana del barbasco entró en declive. La aparición de síntesis totales de esteroides desde precursores químicos sintéticos —no ya desde sapogeninas vegetales— hizo que la diosgenina dejara de ser indispensable. La cadena de valor se transformó. Muchos campesinos del sur de México perdieron su mercado.

Coda

La historia del barbasco se cuenta a veces como una historia de éxito mexicano y otras como una historia de extracción colonial: la industria internacional se llevó el conocimiento y el valor, dejando atrás campesinos sin mercado. Las dos lecturas tienen parte de razón. Lo que no admite discusión es que, durante un par de décadas, México fue el centro mundial de la química esteroide, que la primera píldora anticonceptiva tiene como precursor químico una raíz silvestre de Veracruz, y que toda esa cadena empezó con la idea de un químico estadounidense difícil que, después de pelearse con todos sus jefes, se subió a un tren a México con cien dólares y una idea.

Lo que la historia enseña, leída despacio, no es solo química: es economía política de la innovación. Los descubrimientos suceden donde coinciden la materia prima, la formación técnica y la voluntad de saltarse las jerarquías. En 1944, esos tres factores se cruzaron en la Ciudad de México por una serie de accidentes biográficos. La industria farmacéutica mundial todavía vive, en parte, de las consecuencias.