Luis Miramontes y la noretisterona

El 15 de octubre de 1951, en un laboratorio de los Laboratorios Syntex en la calle Jesús María de la Ciudad de México, un estudiante de la UNAM de veintiséis años llamado Luis Ernesto Miramontes Cárdenas terminó la última etapa de una síntesis de varios pasos. El producto era un compuesto al que en los registros de la empresa se referían entonces como compuesto Sx-1851. Hoy se llama noretisterona —noretindrona en la nomenclatura estadounidense—. Es la base de la primera píldora anticonceptiva oral comercializada en el mundo y, durante décadas, el progestágeno más usado en la formulación de anticonceptivos hormonales.

Miramontes era nominalmente el menor de los autores: el grupo lo dirigían Carl Djerassi y George Rosenkranz, los dos químicos sénior que habían quedado en Syntex tras la salida de Russell Marker. La patente del compuesto, registrada en 1951 y concedida en 1956, lleva los tres nombres en el orden Djerassi, Miramontes, Rosenkranz. La distribución de crédito ha sido, durante décadas, motivo de discusión —Djerassi, en sus memorias, se describe como «padre de la píldora»; los partidarios de Miramontes destacan que la última etapa, la decisiva, la ejecutó él—. El reparto correcto, probablemente, es que el descubrimiento es de los tres, con la atribución técnica de la síntesis final al estudiante mexicano.

Por qué importaba la noretisterona

La progesterona natural —la que el cuerpo humano segrega y la que Marker había hecho accesible desde diosgenina— es activa por inyección pero se metaboliza en el hígado tan rápido cuando se administra por vía oral que su efecto es prácticamente nulo. Para fabricar una píldora anticonceptiva oral hacía falta un compuesto análogo a la progesterona —que actuara sobre los mismos receptores hormonales y produjera los mismos efectos endocrinos— pero resistente a la inactivación hepática.

La estrategia química era sustituir la cadena lateral acetilo de la progesterona por un grupo etinilo en posición 17, lo que protege el carbono carbonílico vecino y bloquea la oxidación metabólica primaria. La síntesis de Syntex partía de la diosgenina —barbasco mexicano, según la cadena descrita por Marker—, la convertía en un intermedio androstano y, en la última etapa, ejecutaba la etinilación con acetiluro de litio en amoniaco líquido. La etinilación da un carbono cuaternario en C-17 con un grupo OH y un grupo CCH, y el producto es la noretisterona.

La diferencia con la progesterona es química muy localizada —dos sustituyentes cambiados en C-17— pero biológicamente decisiva. La noretisterona, ingerida oralmente, alcanza concentraciones terapéuticas en el plasma; la progesterona oral, no.

De la síntesis a la pildora

El compuesto Sx-1851 fue probado farmacológicamente en Syntex y resultó ser, efectivamente, un progestágeno potente y oralmente activo. La empresa firmó un acuerdo con Searle —laboratorio estadounidense con experiencia en formulación y comercialización— para licenciar el compuesto. Searle, sin embargo, comercializó primero en 1957 una formulación con noretinodrel, un compuesto similar pero distinto, sintetizado por Frank Colton en sus propios laboratorios. La primera píldora aprobada por la FDA, Enovid, contenía noretinodrel; la segunda generación de píldoras, basadas directamente en noretisterona, llegó en los años sesenta.

La cuestión de quién hizo qué primero, en la cronología comercial, es matizada y se ha discutido. Pero la prioridad química de la síntesis de la noretisterona —el compuesto, no su uso— corresponde al equipo de Syntex en México, y la patente protegía el compuesto, no su aplicación.

Miramontes después

Luis Miramontes terminó su tesis de licenciatura en la UNAM en 1951, sobre la propia síntesis de la noretisterona. Hizo después el doctorado en la Universidad Nacional Autónoma de México, trabajó en Syntex y posteriormente en el Instituto Mexicano del Petróleo, donde dirigió investigaciones sobre química de hidrocarburos durante la mayor parte de los años sesenta y setenta. Murió en 2004 en la Ciudad de México.

El reconocimiento internacional fue tardío. Durante décadas, los manuales estadounidenses citaban a Djerassi y, a veces, a Rosenkranz; el nombre de Miramontes aparecía a menudo solo en las referencias de patente, no en el texto. En México, en cambio, fue reconocido como uno de los grandes químicos del siglo —miembro de la Academia Mexicana de Ciencias, premio nacional de ciencias, varios honoris causa— y su síntesis se enseña como hito histórico en facultades de química de habla hispana.

Lo que la historia muestra

El caso Miramontes/noretisterona ilustra dos cosas a la vez. Primero, que la innovación química de impacto global puede salir de laboratorios fuera de los grandes centros académicos: Syntex en 1951 era una empresa mediana en la Ciudad de México con buen equipo y mejores conexiones internacionales. Segundo, que la atribución del crédito —especialmente cuando el equipo es internacional y multicéntrico— es un proceso histórico que continúa años después del descubrimiento, y donde las jerarquías académicas y los biógrafos posteriores tienen mucho peso.

La química es objetiva —el compuesto es el compuesto—, pero la memoria de la química es construida. Recordar a Miramontes no es nostalgia ni reivindicación nacional: es completar el registro histórico con los nombres que la versión más reproducida tiende a omitir. La noretisterona se sintetizó por primera vez el 15 de octubre de 1951, en la Ciudad de México, por un mexicano de veintiséis años llamado Luis Miramontes, bajo la dirección y con la colaboración de Carl Djerassi y George Rosenkranz. Esa es la frase entera. Cualquier versión que omita partes de ella la deforma.