«La dosis hace el veneno»: historia de una frase

Es probablemente la frase más citada de la historia de la química, y una de las peor citadas. Aparece como «sola dosis facit venenum», en latín que Paracelso nunca escribió; como «la dosis hace el veneno», recortada; como «todo es veneno, nada es veneno», invertida. El original es alemán, es de 1538 y está en un texto polémico, no científico. Vale la pena leerlo entero antes de discutir qué significa.

Lo que Paracelso escribió, y cuándo

El pasaje está en la tercera de las Sieben Defensiones —siete defensas—, un opúsculo que Paracelso redactó en 1538, en Carintia, tres años antes de morir, y que se imprimió póstumamente en 1564. Cada defensa responde a una acusación. La tercera responde a la de que sus medicinas eran venenos: mercurio, antimonio, arsénico. La réplica dice: «Todas las cosas son veneno y nada hay sin veneno; sólo la dosis hace que una cosa no sea veneno» (Alle Ding' sind Gift, und nichts ohn' Gift; allein die Dosis macht, daß ein Ding kein Gift ist).

El contexto importa. Paracelso no está enunciando una ley de la naturaleza; está desmontando una categoría. Sus adversarios galenistas dividían las sustancias en remedios y venenos como clases fijas. Él contesta que la clase no existe: el vino, el pan y el mercurio son venenosos a una cantidad y útiles a otra, y lo que el médico debe conocer no es la clase sino la cantidad. Es un argumento sobre el oficio del médico —saber dosificar—, y en ese sentido es continuación directa de su programa de medicina química. También es, en germen, algo más.

De aforismo a medida: tres siglos

Durante doscientos años la frase circuló como máxima entre médicos químicos sin que nadie pudiera hacer mucho con ella, porque no había manera de medir la cantidad de veneno en un cuerpo. Lo que la convierte en ciencia es la química analítica del siglo XIX. Mateu Orfila, en su Traité des poisons de 1814, hace dos cosas nuevas: identifica los venenos en tejidos por reacciones químicas reproducibles y, sobre todo, insiste en cuantificar, porque una traza de arsénico puede venir del suelo y una dosis no. La diferencia entre traza y dosis tóxica es la frase de Paracelso convertida en un número con unidades.

El paso siguiente fue estadístico. En 1927, J. W. Trevan, en los laboratorios Wellcome, propuso la dosis letal media —LD₅₀, la que mata a la mitad de una población de animales— como manera de comparar toxicidades sin depender de un animal concreto. Y en 1933 A. J. Clark publicó The Mode of Action of Drugs on Cells, donde la relación entre concentración de un fármaco y su efecto se describe con la curva sigmoide que sigue apareciendo en cualquier libro de farmacología. Con la curva dosis-respuesta la frase de 1538 adquiere una forma matemática: para cada sustancia hay una región sin efecto, una región de efecto creciente y una meseta. El umbral existe y se puede medir.

La frase como fundamento de la toxicología moderna

Toda la regulación química contemporánea descansa en esa idea. Los límites de exposición ocupacional —los TLV que la ACGIH publica desde los años cuarenta, expresados en concentración durante ocho horas— presuponen que por debajo de cierta dosis el efecto es nulo. La ingesta diaria admisible de un aditivo alimentario se calcula a partir de la dosis sin efecto observado en animales (NOAEL) dividida por factores de seguridad, típicamente cien. Las fichas de seguridad de los reactivos, los límites en agua potable, los residuos de plaguicidas: en todos los casos, la pregunta regulatoria no es «¿es tóxico?» sino «¿a cuánto?». Es exactamente la pregunta de Paracelso, y por eso los manuales le atribuyen —con generosidad histórica— la paternidad de la toxicología, aunque la disciplina como tal sea de Orfila.

Los ejemplos que ilustran el principio son de dos tipos. Por un lado, lo aparentemente inocuo que mata en exceso: el agua, que en varios litros bebidos en pocas horas causa hiponatremia mortal; el oxígeno puro, tóxico para el pulmón a presión ambiente en un par de días; la vitamina A, el hierro, el paracetamol. Por otro, lo aparentemente mortal que cura en poco: la toxina botulínica, con una dosis letal estimada del orden del nanogramo por kilo, se inyecta en dosis de picogramos para tratar distonías; el arsénico, en forma de trióxido, es hoy tratamiento de primera línea de la leucemia promielocítica aguda. Paracelso, que recetaba arsénico, habría apreciado el segundo ejemplo.

Donde la frase deja de ser cierta

Hay que decir también dónde falla, porque la toxicología del siglo XX la ha matizado en tres direcciones. La primera son los carcinógenos genotóxicos: para sustancias que actúan dañando directamente el ADN, la regulación asume, por prudencia, que no hay umbral, que cualquier dosis conlleva un riesgo proporcional, aunque sea diminuto. Es el modelo lineal sin umbral, y es una renuncia explícita a Paracelso en un dominio concreto. La segunda son las alergias y las sensibilizaciones: una vez sensibilizado, un individuo reacciona a dosis que no guardan relación con la curva de la población. La tercera, más discutida, son las curvas no monótonas: sustancias con actividad hormonal para las que el efecto a dosis bajas no es una versión menor del efecto a dosis altas sino otro efecto, a veces de signo contrario.

Ninguna de estas tres refuta la idea central; la acotan. La frase sigue siendo el punto de partida de toda evaluación de riesgo químico, con la advertencia de que el umbral hay que demostrarlo caso por caso y no darlo por supuesto. Eso, en realidad, es más paracelsiano que el aforismo: la insistencia en mirar qué hace cada sustancia en cada cuerpo, y no lo que dice la categoría.

Coda

Hay una lección más pequeña en la historia de la frase, y tiene que ver con cómo se citan las cosas. Un químico cita a Paracelso sin haberlo leído, en un latín que él no usó, para respaldar un principio que él no formuló como tal. Y sin embargo la atribución es justa en lo esencial. Las Sieben Defensiones se pueden leer en una tarde; la tercera defensa ocupa unas pocas páginas. Quien las lea encontrará, además de la frase, una descripción de lo que un médico debe saber sobre cada sustancia que administra, y descubrirá que el pasaje es mejor que la cita.